引言
抗体偶联药物，也称抗体药物偶联物(Antibody-drug conjugates)，简称ADC。这类药物是经过修饰的抗体，由抗原特异性靶向作用的单克隆抗体和高活性细胞毒类化学药物偶联而成。
它的作用原理是，通过抗体部分特异性结合靶细胞表位的抗原，将高活性细胞毒药物运送到靶细胞内，释放细胞毒药物，阻止细胞分裂，达到杀死肿瘤细胞的目的。
即利用了抗体与靶细胞特异性结合的特点，又避免了细胞毒药物的全身毒性。这一点，也使得这类产品备受青睐，成为近几年众多药企重点布局的领域之一。
作者 | 大道至简
（Mylotarg®，来源：Pfizer）
2017年9月1日，辉瑞的ADC产品Mylotarg®（gemtuzumab ozogamicin），再次获得FDA批准上市。 早在2000年， FDA就加速批准了Mylotarg®，用于首次复发、60岁以上、CD33+、不适合细胞毒化疗的AML患者。这是Mylotarg®的首次上市，这也让它成为了全球第一个商业化的ADC产品。 但上市后不久，因安全性问题，2010年辉瑞宣布：Mylotarg®撤出美国市场。随后，辉瑞补充更新了临床证据，调整了规格，从原先的5mg/瓶改为4.5 mg/瓶，给药方案也进行了相应调整，重新向FDA递交申请。 在2017年，Mylotarg®获得批准、再次上市，用于用于治疗成人新确诊的髓系细胞分化抗原（CD33）阳性的急性髓系白血病（Acute Myeloid Leukemia，AML），≥2岁儿童和成人的复发难治性髓系细胞分化抗原（CD33）阳性的AML。 诱导：第1/4/7天3mg/m2（最多4.5mg/瓶）与柔红霉素和阿糖胞苷联合使用。 巩固：第1天3mg/m2（最多4.5mg/瓶）与柔红霉素和阿糖胞苷联合使用。 维持：对于诱导后无疾病进展的患者，每4周的第1天继续给予Mylotarg®
2mg/m2，最多8 个疗程。 4.在Mylotarg®前一小时，使用皮质类固醇、抗组胺药和对乙酰氨基酚进行预用药。
第一次撤市的原因？
（Mylotarg®结构和生物特性，来源：Pifzer） 决定 ADC 成败的一个关键因素之一：就是 linker ，也称 “ 连接子 ” 。 它的作用是，将抗体和毒性药物偶联。既要保证ADC，在未达到靶细胞前、在循环过程中是稳定的，又要确保ADC达到靶细胞后，及时断裂、水解，释放毒性药物。 Mylotarg®由靶向CD33的单克隆抗体gemtuzumab（吉妥单抗）和细胞毒性药物ozogamicin（卡奇霉素）偶联而成，所采用的连接子是含腙键和二硫键的化合物。 理论上，这类连接子在循环过程中是稳定的，它只会在酸性条件下、靶细胞内吞后，释放细胞毒性药物。而实际情况是，这个连接子并没有预想的那么稳定。 Mylotarg®在尚未达到靶细胞的时候，ozogamicin就过早地释放了，引发了致命毒性。在首次上市后的多项临床研究中，显示出严重的不良反应。 2010年一项验证性临床III期试验中，Mylotarg®联合用药组未能显示出预期的临床疗效，而且Mylotarg®组出现了致命的肝损伤，死亡率远高于对照组，临床研究被迫提前终止。 这也是它首次撤市的一个关键原因——出现了严重且致命的安全性问题。除此之外，Mylotarg®所使用的鼠源抗体免疫原性较强，易产生人抗鼠抗体，而且它还存在细胞毒性药物的效力不足等问题。
Mylotarg®的再次上市 这次撤市之后，辉瑞进行了更充分的临床试验，补充了研究数据，第二次批准基于以下三项临床试验研究：ALFA-0701、AML-19、MyloFrance-1。 ALFA-0701是一项多中心、随机、开放标签的临床3期试验，共纳入271名CD33阳性的、新确诊的AML成人患者，患者随机分配到Mylotarg®联合治疗组和单用化疗组，主要终点是无事件生存期（EFS）。 结果显示，Mylotarg®联合治疗组的EFS为17.3个月，而单用化疗组EFS为9.5个月。 AML-19是一项多中心、随机、开放标签的临床3期试验，对比单药Mylotarg®治疗与最佳治疗支持（BSC）的效果差异，研究在不能耐受其他AML治疗方法的、60岁以上的老年患者中进行。 研究显示，接受Mylotarg®治疗患者的中位总生存期（OS）为4.9个月，而接受BSC的患者的中位OS为3.6个月。 MyloFrance-1是一项单臂、开放标签的临床2期试验，研究在57例首次复发的成年患者中展开。临床试验显示，15例患者达到完全缓解（CR），中位无复发生存期（RFS）为11.6个月。
常见副作用包括：发热、恶心、感染、呕吐、出血、血小板减少症、口腔炎、便秘、皮疹、头痛、肝功能测试升高和中性粒细胞减少症。严重副作用包括：低血细胞计数、感染、肝脏损伤、肝静脉闭塞症、输液相关反应和严重出血。 在Mylotarg®的黑框警告一栏里，明确写着：“已有报告证实，使用 Mylotarg® 存在严重或致命的肝静脉阻塞性疾病（ VOD ），也称为肝窦阻塞综合征（ SOS ），而且这些肝脏毒性与使用 Mylotarg® 有关。 ”
笔者认为，Mylotarg®能够再次获得批准，一方面是因为，AML的临床需求远未得到满足，该类疾病的临床治疗选择十分有限。另一方面，补充的研究数据证明了，Mylotarg®虽存在一定的治疗风险，但生存获益更高。 接下来，我们选出几个同样用于AML治疗的ADC产品，来看看它们的异同。
同类竞品 AVE9633由ImmunoGen原研，它是一种IgG1单抗与美登素DM4偶联的ADC。因为未观察到明显的临床活性，2009年合作方赛诺菲决定，终止AVE9633的研究。 2.Vadastuximab
talirine (SGN-CD33A) 原研：Seagen（Seattle
Genetics）
（SGN-CD33A结构和生物特性，来源：Seagen） Vadastuximab talirine由人源化IgG1型抗体Vadastuximab，通过马来酰氨基己酰型双肽连接子，偶联吡咯苯并氮卓（PBD）二聚体talirine而成。 Vadastuximab
talirine是第一个位点特异性位点耦合的ADC。在抗体的239位置上，修饰后包含有半胱氨酸，两个重链各有一个，每个抗体含有2个PBD毒性药物，DAR为2。 DAR，又叫药物/抗体比率，它是抗体所连接毒性药物数量的平均值。这个数值并不是越高越好，DAR越高，ADC稳定性越差，毒副作用也随之提升。DAR过低，则会降低ADC效力。DAR范围一般在2到8，所以，DAR也是评判ADC的重要属性之一。 Vadastuximab
talirine的连接子，则是采用了一种可切割的连接子，它能被溶酶体蛋白酶分解。 因此，Vadastuximab
talirine具备血液中稳定、均质性好，细胞毒性强等特点。 然而，2017年6月公司宣布停止项目开发，主要原因是：正在进行的临床研究中，出现了严重的安全性问题，包括：肝损伤、患者意外死亡等。
（IMG779结构和生物特性，来源：ImmunoGen） IMGN779由CD33单克隆抗体Z4681A，通过二硫键，偶联吲哚啉苯二氮卓类（IGN）DGN462而成。 2017年6月，首次人体数据证明了IMGN779多个剂量水平的安全性和耐受性，且没有剂量限制性毒性（DLT），药效有剂量依赖性。该临床I期研究结果，发表在当年欧洲血液学协会（EHA）第22届大会上。目前，该项目无其他报道。
原研：Seagen（Seattle
Genetics） SGN-CD123A由人源化CD123单抗，通过稳定的蛋白酶可切割连接子，与PBD二聚体偶联而成。2018年5月8日，Seagen终止了用于急性髓系白血病二线治疗或以上临床I期试验，暂无最新进展。
5. Pivekimab
sunirine（IMGN632） 连接子：马来酰亚胺己酰基-谷酰基-瓜氨酸基-对氨基苄氧羰基
（IMGN632作用机制，来源：2020
ASCO Annual Meeting） IMGN632是一种靶向CD123抗体药物偶联物，通过高度稳定的可切割肽类连接，与IGN类药物DGN549偶联而成。 2020年IMGN632被FDA授予突破性药物资格（BTD），后在欧洲、美国分别获得孤儿药资格。目前，处于临床I/II期研究招募状态。 结语
这一期的分享就到这里了。
通过本文，我们看到了首款ADC产品“两度”上市，还有它的大部分竞品，在开发阶段就戛然而止，体会到了ADC开发的种种艰难，也窥见了隐藏在ADC巨大潜力下的诸多挑战。
下期，你想了解哪个上市的ADC？
参考资料 1.Mylotarg®说明书.
FDA.
2.值得关注的ADC研发公司.蹊之美股生物医药.2021年4月29日.
3.Phase I studies
of AVE9633, an anti-CD33 antibody-maytansinoid conjugate, in adult patients
with relapsed/refractory acute myeloid leukemia. Invest New Drugs.2012
Jun;30(3):1121-31.
4.IMGN779:A CD33-TARGETED
ANTIBODY-DRUG CONJUGATE (ADC) UTILIZING A NOVEL DNA ALKYLATOR, DGN462, IS
HIGHLY ACTIVE IN VITRO AGAINST PRIMARY PATIENT AML CELLS AND IN VIVO AGAINST
AML XENOGRAFTS IN MICE. www.immunogen.com.
5.IMGN632
mechanism of action.2020ASCO Annual Meeting.
6.其他.来自公开资料和官网。
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